Флидарин таблетки 10мг, 20 шт.

Таблетки.

Действующее вещество: 10 мг флударабина фосфата.

Вспмоательные вещества: алюмометасиликат магния, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лудипресс (лактозы моногидрат, повидон К30, кросповидон).

Оболочка: Опадрай II белый 85F48105 (спирт поливиниловый – 46,9%, тальк – 17,4%, макрогол 3350 – 23,6%, титана диоксид – 12,1%).

Фармакодинамика. Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до        2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика. Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.

Всасывание: после приема внутрь максимальная концентрация (Cmax) (20-30 % от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 часа. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), снижает Тmax (время достижения максимальной концентрации) и Cmax, не изменяет период полувыведения.

Распределение и метаболизм: флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Связь с белками плазмы крови  незначительная. Биодоступность составляет 50-65%.

Выведение: 2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов: пациенты с нарушениями функции почек

При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия препаратом Флидарин® в качестве терапии 1-ой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадиях III/IV по классификации Rai), либо на стадиях А/В по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.
• В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).
• Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).
• Фолликулярные В-клеточные лимфомы.
• Лимфомы из клеток мантийной зоны.

• Нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.
• Декомпенсированная гемолитическая анемия.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.
• Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).

С осторожностью. Флидарин® должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старше     75 лет.

Также с осторожностью Флидарин® следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу).

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Препарат назначают только взрослым. Прием внутрь. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 40 мг/м2 площади поверхности тела ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.

Расчет количества таблеток в зависимости от площади поверхности тела.

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 0,75 - 0,88; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 30 – 35; количество таблеток в сутки: 3 (30 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 0,89 - 1,13; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 36 – 45; количество таблеток в сутки: 4 (40 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 1,14 - 1,38; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 46 – 55; количество таблеток в сутки: 5 (50 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 1,39 - 1,63; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 56 – 65; количество таблеток в сутки: 6 (60 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 1,64 - 1,88; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 66 – 75; количество таблеток в сутки: 7 (70 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 1,89 - 2,13; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 76 – 85; количество таблеток в сутки: 8 (80 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 2,14 - 2,38; Рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 86 – 95; количество таблеток в сутки: 9 (90 мг).

- Площадь поверхности тела (ППТ), м2: 2,39 - 2,50; рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки: 96 – 100; количество таблеток в сутки: 10 (100 мг).

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. При ХЛЛ флударабин следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно – 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

При НХЛ НЗ лечение флударабином рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. Общая продолжительность лечения обычно составляет не более 8 циклов терапии. Коррекция дозы в зависимости от количества форменных элементов крови

Пациенты, получающие лечение флударабином, должны регулярно проходить тщательное обследование на наличие гематологической токсичности. Если перед началом последующего цикла терапии количество форменных элементов крови у пациента понижено и есть основания полагать о наличии связанной с лечением миелосупрессии, запланированный цикл лечения должен быть отложен до восстановления количества гранулоцитов выше 1.0 x 10 9/л и количества тромбоцитов выше 100 x 109 /л. Последующий цикл терапии может быть отложен максимум на две недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановилось по истечении этих двух недель, доза препарата должна быть уменьшена согласно предложенной ниже схеме.

- При количестве гранулоцитов 0,5-1,0 и/или тромбоцитов 50-100 109/л доза должна составлять 30 мг/м2/сутки.

- При количестве гранулоцитов 1% и < 10%, «нечасто» – > 0,1% и < 1%, «редко» – > 0,01% и < 0,1%, «очень редко» – < 0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто – миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия; нечасто – гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия,метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия (могут развиться в результате лизиса опухоли).

Нарушения со стороны нервной системы: часто – периферическая нейропатия; нечасто – спутанность сознания; редко – ажитация,судороги, кома; частота неизвестна – лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения; редко – неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Нарушения со стороны сердца: редко – сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; нечасто – легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, диарея; часто – стоматит, мукозиты; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кожная сыпь; редко – рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – геморрагический цистит; нечасто – почечная недостаточность (может развиться в результате лизиса опухоли).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – присоединение вторичных/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в т.ч. вызванных вирусом Herpes zoster и вирусом Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко – лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией); нечасто – синдром лизиса опухоли.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто – озноб, недомогание, отеки.

• С пентостатином. Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.
• С дипиридамолом. Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.
• С цитарабином. При применении комбинации флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и исследования in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить концентрацию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменялись.

В защищнном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. 

2 года.